Rappel de vocabulaire en survivologie
Considérons une étude de cohorte ouverte dans laquelle les patients sont inclus de janvier 2015 à décembre 2019 et dont le gel des données est réalisé en janvier 2020. Ainsi, un sujet inclus en janvier 2015 aura jusqu’à 5 ans de suivi alors qu’un sujet inclus début décembre 2019, aura un mois de suivi au maximum.
La date de point est le 31 décembre 2019. Les sujets dont on sait qu’ils sont encore survivants au 31 décembre 2019 sont appelés exclus-vivants. Ils subissent une censure administrative à cette date.
Un sujet inclus en 2015, dont on sait qu’il était vivant en juin 2017, mais dont on ne sait plus rien après, a pour date des dernières nouvelles juin 2017 et est un perdu de vue.
Pour les exclus-vivants, la date des dernières nouvelles est égale à la date de point. Pour les sujets décédés, la date des dernières nouvelles est égale à la date de décès.
Les modèles de survie ne distinguent généralement pas les exclus-vivants des perdus de vue. Les deux sont considérés identiquement comme des données censurées à la date des dernières nouvelles.
Problématique
Les modèles de survie partent du principe que les patients perdus de vue ont les mêmes caractéristiques et le même pronostic que les autres (données manquantes au hasard). Cela est généralement faux, mais on ne sait jamais exactement ce qu’ils deviennent.
Dans l’expérience décrite ci-dessous, nous avons eu le statut vital des perdus de vue ! Cela nous a permis d’évaluer le biais que nous aurions eu avec la publication initiale.
Description du cas d’école
Il s’agit d’une étude multicentrique (trois principaux centres) incluant des patients atteints de cancer du colon métastatique, lors de la première ligne de chimiothérapie. Cela peut arriver au moment du diagnostic initial de cancer du colon (métastases synchrones) ou après un certain d’évolution d’un cancer initialement non métastatique (métastases méta-chrones). Le protocole initialement prévoyait un suivi de 24 mois, mais l’e-CRF contenait des données au-delà de cette limite. La date des dernières nouvelles correspondait à une date de décès ou la date des dernières informations retrouvées dans le dossier clinique pour les survivants, c’est-à-dire, généralement une date de consultation ou hospitalisation. La fin de l’étude était en 2016. On avait considéré que c’était la date de point. À l’époque, on comptait 42 patients censurés dont 40 perdus de vue et 2 exclus-vivants.
L’étude prit du retard. Du fait de difficultés à publier l’article, un retard plus grand fut accumulé. Même si toutes les analyses avaient déjà été réalisées, l’investigateur décida finalement de mettre à jour les données de survie, en enquêtant sur chacun des patients afin de déterminer son statut vital en janvier 2020. Il fit un travail de bonne qualité, puisque sur 192 sujets, seuls 8 furent censurés, dont 5 exclus-vivants et 3 perdus de vue.
Ainsi, nous disposons maintenant du vrai devenir des patients qui étaient initialement perdus de vue. Nous pouvons donc comparer le pronostic des perdus à celui des sujets non perdus de vue.
Toutes les courbes sont basées sur l’estimateur de Kaplan-Meier, avec des paramétrages différents. Les croix représentent les censures (perdus de vue ou exclus-vivants).
Chacune des courbes mérite un commentaire.
La courbe verte est extrêmement proche de la réalité car elle est basée sur les nouvelles données quasiment exhaustives, avec seulement 8 censures dont seulement 3 perdus de vue, susceptibles d’engendrer un biais non négligeable dans l’estimation. C’est à cette courbe qu’il faut comparer les autres.
Les courbes rouge et orange sont basées sur les données que l’on avait avant la mise à jour. C’est ce qu’on pouvait obtenir de plus fiable auparavant. La courbe rouge correspond à l’analyse de référence qui avait été réalisée et qui correspond à ce qui est généralement recommandé : tous les perdus de vue et exclus-vivants avaient été censurés à la date des dernières nouvelles. On surestime beaucoup la létalité avec cette courbe rouge parce que les perdus de vue correspondent à des ruptures de suivi clinique pour des patients dont l’état est meilleur que les autres.
La courbe orange est aussi basée sur les données non mises à jour mais plutôt que de censurer les perdus de vue à la date des dernières nouvelles on les a censurés à la date de point (janvier 2016), considérant ainsi que tous ces patients avaient survécu jusqu’à la date de point, ce qui, forcément surestime leur survie. On considère donc que le suivi est exhaustif jusqu’à la date de point et qu’il n’y a que des exclus-vivants comme censures et plus aucun perd de vue. La courbe orange est extrêmement proche de la réalité (courbe verte) pour les deux années de suivi planifiées dans le protocole. On peut donc considérer que le suivi du statut vital jusqu’à deux ans était bien exhaustif. Deux mécanismes peuvent expliquer ce phénomène. Le premier mécanisme serait que seuls les patients en très bon état clinique étaient en rupture de suivi clinique, de telle sorte qu’aucun (ou presque) n’est réellement décédé avant la date de point. Le second mécanisme serait dû à une comptabilisation inappropriée des décès fortuitement découverts chez des patients en rupture de suivi clinique. Ainsi, les sujets en rupture de suivi clinique pourraient avoir un pronostic aussi mauvais que les autres, mais si jamais ils décédaient, l’investigateur serait quand même mis au courant (p.e. le patient revient décéder au centre hospitalier) alors que si ils survivaient, on les considèrerait comme perdus de vue à la date des dernières nouvelles cliniques. Il est alors important de prendre conscience que la date de perte de vue doit être calculée comme une date telle que tout événement antérieur à cette date aurait été identifié et tout événement postérieur à cette date ne peut pas être identifié ou est volontairement ignoré. Autrement, une rupture de suivi clinique n’est pas synonyme de rupture de suivi du statut vital ! Si on veut que les deux notions coïncident il faut volontairement ignorer tous les décès que l’on découvre chez des sujets en rupture de suivi clinique.
On remarquera qu’au delà de 2 ans, la courbe orange commence à s’écarter de la courbe verte. Ainsi, le statut vital n’est plus connu exhaustivement et il y a des vrais perdus de vue pour le statut vital. À 3 ans, la courbe orange (suivi supposé exhaustif) reste quand même moins biaisée que la courbe rouge (censure aux pertes de vue).
Enfin la courbe bleue représente la survie des perdus de vue, à partir du début de la chimiothérapie, c’est-à-dire, le même début de suivi que les autres courbes. Les 2 exclus-vivants (anciennes données) ne participent pas à cette courbe, mais seulement les 40 perdus de vue (anciennes données). L’analyse est faite par troncature à gauche à la date de perte de vue et suivi jusqu’au décès ou date des dernières nouvelles (perte de vue ou exclusion-vivant sur nouvelles données). La troncature à gauche permet la suppression du biais de temps immortel. Ainsi, un sujet perdu de vue (anciennes données) à 2 ans et décédé à 2 ans et 6 mois va contribuer à estimer l’intervalle [2 ans – 2.5 ans] de la courbe de survie. Il rentre dans le dénominateur (nombre de sujets à risque) du Kaplan-Meier à 2 ans et en sort à 2.5 ans. Cela permet de tracer une courbe conditionnelle au fait que le sujet a survécu jusqu’à la date de perte de vue. Cela permet donc d’analyser la courbe de survie des perdus de vue, à partir du moment où ils sont perdus de vue mais en prenant pour base temporelle (début de chimiothérapie) que les autres courbes. Cela confirme le fait que le pronostic des perdus de vue est bien meilleur, explicable par l’un, l’autre ou les deux mécanismes cités précédemment.
Discussion
D’abord, et avant tout il est important de recueillir le statut vital de manière aussi exhaustive que possible. Un coup de fil au patient, un courrier, un appel au médecin traitement, voire la consultation du registre d’état civil en appelant la mairie de naissance, permettent d’obtenir un statut vital pour presque tout le monde. Il peut juste y avoir quelques difficultés avec des patients étrangers.
Malheureusement, on aura la plupart du temps, un suivi passif, basé sur le dossier médical, rythmé par les consultations et hospitalisations. Dans le contexte de patients atteints de cancer métastatiques suivis dans un protocole de chimiothérapie anti-cancéreuse, il peut être envisagé de considérer que le suivi du statut vital est exhaustif sur un ou deux ans et censurer les perdus de vue à la date de point plutôt qu’à la date des dernières nouvelles cliniques. Mieux vaut aussi censurer tout le monde (couper la courbe) à la date au-delà de laquelle la qualité du suivi n’est plus garantie. Dans l’exemple sus-cité, couper la courbe à deux ans et considérer que le suivi était exhaustif (courbe orange) aurait résolu le problème.
Cela reste un case report. La qualité du suivi peut dépendre du centre, du pays et dépend beaucoup de la maladie et de son traitement. On peut difficilement généraliser. J’ai déjà vu le phénomène contraire, avec des perdus qui correspondaient aux sujets décédés plutôt qu’aux survivants dans un article Marocain sur la pemphigoïde bulleuse avec un suivi d’un an (0.7% de décès et 31% de perdus de vue pour un taux attendu de létalité de 20-30%) !