Modèles à risques compétitifs

Introduction

Le modèle de Cox, et l’estimateur de Kaplan-Meier servent classiquement aux analyses de survie. Ils reposent sur la notion d’événement, tel que le décès, dont on puisse dater précisément la survenue. Ces modèles atteignent leurs limites lorsqu’on souhaite analyser plusieurs événements mutuellement exclusifs (compétitifs).

Par exemple, on peut se demander si le cancer (survenant souvent aux alentours de 60 ans) est un facteur de risque de pemphigoïde bulleuse (survenant généralement au-delà de 75 ans). On peut analyser cela sur une cohorte de patients nouvellement diagnostiqués d’un cancer (10.1111/bjd.17197) avec un groupe contrôle sans cancer apparié sur l’âge et le sexe. Deux risques compétitifs existent alors:

Le risque de pemhigoïde bulleuse
Le risque de décès

La survenue d’un décès survenant avant le développement de la pemphigoïde bulleuse, empêche totalement la possibilité d’observer le développement de la pemphigoïde bulleuse chez ce patient.

Une manière de théoriser ce problème, c’est de considérer qu’il existe deux courbes latentes (c’est-à-dire non observables directement) de risque, correspondant aux deux événements (décès et pemphigoïde bulleuse). Plutôt que d’observer chacune des deux courbes, on observe seulement le premier des deux événements qui survient, chez chacun des sujets. On souhaite alors reconstruire les deux courbes de risques latentes (décès et pemphigoïde bulleuse) à partir de la courbe combinée observée.

La non-identifiabilité de ces courbes a été démontré par Tsiatis en 1975 (doi: 10.1073/pnas.72.1.20). En effet, plusieurs combinaisons possibles de courbes de risques latentes peuvent conduire à la même courbe combinée, dont notamment, une paire de courbes dans lesquelles les risques sont totalement indépendants. Le problème est donc insoluble.

Cela n’a pas empêcher deux solutions d’émerger : l’approche de Kalbfleisch & Prentice (doi: 10.2307/2530374) en 1978 et l’approche de Fine & Gray en 1999 (doi: 10.1080/01621459.1999.10474144).

Quelles sont les forces et les limites de chacune des deux approches ? Quand utiliser l’une et quand utiliser l’autre ? C’est à ces questions que nous allons tenter de répondre.

Faux problème : analyse de la survie

La théorie des risques compétitifs nous dit que la survenue du premier des événements empêche la survenue du second évenement. Ainsi, la survenue d’un décès empêche l’observation du développement de la pemphigoïde bulleuse. Cependant, dans l’autre sens, la théorie des risques compétitifs nous dit qu’il serait impossible d’observer le décès après la pemphigoïde bulleuse. Cela est ridicule, et il est totalement inutile, et même contre-productif de recourir aux modèles à risques compétitifs pour analyser le risque de décès dans une population susceptible de développer une pemphigoïde bulleuse. Il suffit d’ignorer complètement les événements de pemphigoïde bulleuse et d’utiliser les modèles classiques d’analyse de survie pour l’événement du décès : modèle de Cox, estimateur de Kaplan-Meier, etc.

Le vrai problème, c’est l’analyse du risque de développer la pemphigoïde bulleuse dans une population dans laquelle des sujets peuvent décéder avant d’avoir développé la pemphigoïde bulleuse.

Approche de Kalbfleisch & Prentice

L’approche de Kalbfleisch & Prentice (doi: 10.2307/2530374) est aussi connue sous le nom de « cause-specific hazards » et correspond à l’usage d’une fonction de risque instantané (hazard function) au temps t, conditionnelle à la survie sans le moindre événement jusqu’à ce temps t. Pour ceux qui voudraient aller plus loin, regardez la deuxième formule, page 543 de Biometrics, Vol. 34, No. 4 (Dec., 1978).

En reprenant l’exemple du décès et de la pemphigoïde bulleuse, l’inférence de ce modèle est la même que celle que l’on peut obtenir à partir des modèles usuels (modèle de Cox, estimateur de Kaplan-Meier, modèle paramétrique de Weibull) en censurant sur le décès pour analyser la pemphigoïde bulleuse. On n’a donc pas besoin de procédure spéciale d’un logiciel statistique pour appliquer cette approche. Les procédures usuelles font l’affaire. Il suffit de remplacer les décès par des censures à la date du décès.

Toujours dans le contexte de la pemphigoïde bulleuse avec risque compétitif de décès, deux interprétations de l’approche de Kalbfleisch & Prentice sont possibles :

On modélise le risque de la pemphigoïde bulleuse chez les sujets n’étant pas décédés avant le moment où le risque de pemphigoïde est analysé. C’est un risque conditionnel à la survie. On comprend alors que le biais du survivant s’applique, et qu’une exposition qui éliminerait préférentiellement des sujets prédisposés à la pemphigoïde bulleuse paraîtrait être un facteur protecteur de pemphigoïde bulleuse.
On modélise la courbe de risque latente de la pemphigoïde bulleuse sous l’hypothèse d’indépendance du risque de décès et du risque de pemphigoïde bulleuse.

L’interprétation N°2 étant fondée sur une hypothèse invérifiable et généralement peu plausible, je conseille très vivement l’interprétation N°1 : risque de pemphigoïde bulleuse conditionnel à la survie.

Cette interprétation N°1 est sujette au biais du survivant, ce qui peut être préoccupant pour l’interprétation d’un lien causal entre cancer et le développement d’une pemphigoïde bulleuse. C’est beaucoup moins préoccupant pour une approche pronostique. Si, par exemple, un patient ayant survécu à un cancer développé à 60 ans, demande, à l’âge de 75 ans, s’il a à craindre la pemphigoïde bulleuse, il serait pertinent, dans la réponse, de prendre en compte cet antécédent, y compris sur son possible effet d’élimination des sujets les plus fragiles à la pemphigoïde bulleuse. Le patient est un survivant du cancer, il faut donc lui fournir des statistiques concernant les survivants ! En pratique, le problème du pronostic se pose rarement comme ça, mais ce n’est qu’un exemple pour illustrer la divergence d’interprétation selon que l’on s’intéresse à la causalité ou au pronostic.

Il est à noter qu’avec l’approche de Kalbfleisch & Prentice, on peut calculer les chances d’être en vie sans pemphigoïde bulleuse au temps T, en multipliant les chances de survie brute (en ignorant le risque de pemphigoïde bulleuse) au temps T par la chance de ne pas faire de pemphigoïde bulleuse chez les sujets ayant survécu au temps T. Si on note S(t) la probabilité de survie sans décès au temps t, et SPB(t) la probabilité d’avoir fait une pemphigoïde bulleuse à un temps inférieur ou égal à t chez les survivants au temps t, selon Kalbfleisch & Prentice, alors on peut calculer trois probabilités dont la somme sera égale à 1 :

Probabilité d’être décédé au temps t, après avoir fait une pemphigoïde bulleuse ou pas : 1-S(t)
Probabilité d’être en vie sans pemphigoïde bulleuse au temps t : S(t)*SPB(t)
Probabilité d’être en vie avec pemphigoïde bulleuse au temps t : S(t)*(1-SPB(t))

Approche de Fine & Gray

L’approche de Fine & Gray (doi: 10.1080/01621459.1999.10474144) est celle des « subdistribution hazards ». Si on reprend l’exemple de la pemphigoïde bulleuse et du décès, le concept est basé sur le fait que l’on peut définir trois probabilités dont la somme fait 1, à tout temps t :

Probabilité d’être survivant sans pemphigoïde bulleuse au temps t
Probabilité d’être décédé au temps t, avant d’avoir eu le temps de faire une pemphigoïde bulleuse
Probabilité d’avoir fait une pemphigoïde bulleuse, avec ou sans décès ultérieur, au temps t

Avec ces trois probabilités, on peut tracer trois courbes qui, cumulées, font 100% à tous les temps t.

Les sujets de type N°1 n’ont fait aucun des deux événements au temps t. Les sujets du type N°2 ont fait l’événement de décès en premier, et donc, ne peuvent pas avoir fait de pemphigoïde bulleuse. Les sujets de type N°3 ont fait l’événement de pemphigoïde bulleuse, et donc, ne peuvent pas décéder selon la théorie. En réalité, ils peuvent décéder, mais c’est complètement ignoré par le modèle, parce que la théorie des risques compétitifs, nous dit que dès qu’un des deux événements est survenu (décès ou pemphigoïde bulleuse), l’autre événement ne peut plus être observé (respectivement, pemphigoïde bulleuse ou décès). Pour la théorie des subdistributions hazards, ça va plus loin. On considère que dès qu’un événement survient (décès ou pemphigoïde bulleuse ), l’autre événement ne peut plus survenir ( respectivement, pemphigoïde bulleuse ou décès) et ne doit alors plus jamais être comptabilisé dans les subdistribution hazards.

Pour mieux comprendre cela, il faut voir comment on peut estimer ce modèle. Dans le cas simple où tous les patients sont suivis jusqu’au décès ou à la pemphigoïde bulleuse, c’est-à-dire, qu’il n’y a aucune censure administrative et aucun perdu de vue, alors le modèle de Fine & Gray décrivant le risque de pemphigoïde bulleuse est équivalent à un modèle de Cox dans lequel on recoderait les sujets décédés comme étant indemnes de la pemphigoïde bulleuse jusqu’à un temps virtuellement infini, en les censurant à une valeur supérieure à tous les délais qui ont été observés dans la base de données. Par exemple, si le suivi maximal est de 30 ans, on peut considérer que les sujets décédés sont survivants sans pemphigoïde bulleuse à 1000 ans en les censurant à 1000 ans. C’est un tout petit peu plus compliqué s’il y a de vraies censures, à cause de perdus de vue ou sujets partiellement suivis, mais l’idée restera la même : les sujets qui sont décédés deviennent invulnérables à la pemphigoïde bulleuse mais continuent de compter comme sujets « à risque de pemphigoïde bulleuse » dans les courbes de survie.

Quelles sont les conséquences pratiques de tout ça ? Comment peut-on interpréter les résultats ?

La première chose, c’est qu’il ne faut pas du tout utiliser ce modèle pour comparer le risque de décès entre les groupes, car le modèle considère que tout patient qui a fait une pemphigoïde bulleuse est immortel au-delà de sa pemphigoïde bulleuse. De manière mécanique, toute exposition qui augmente le risque de pemphigoïde bulleuse aura l’air de diminuer le risque de décès car en déclenchant des pemphigoïdes bulleuses, il déclence des immortalités. Ce n’est pas grave, parce que l’analyse du risque de décès ne nécessite pas de modèle à risque compétitif comme précisé dans la section « Faux problème : analyse de la survie ».

La deuxième chose, c’est la manière d’interpréter le risque de pemphigoïde bulleuse dans ce modèle. Tout sujet décédé rentrant automatiquement en catégorie N°2 (décédé avant pemphigoïde bulleuse), il sera considéré comme invulnérable au risque de pemphigoïde bulleuse et ne pourra plus du tout rentrer dans la catégorie N°3 (ayant fait la pemphigoïde bulleuse avant de décéder). En conséquence, toute maladie augmentant de manière importante le risque de décès, comme le cancer, aura l’air de protéger de manière majeure du risque de pemphigoïde bulleuse. Par exemple, si le cancer tue 50% des patients rapidement, et que le risque de pemphigoïde bulleuse est le même chez les survivants de cancers que chez les sujets qui n’ont jamais fait de cancer, le cancer aura l’air d’être un facteur protecteur divisant par deux le risque de pemphigoïde bulleuse. D’une certaine manière, ce n’est pas faux. L’euthanasie est l’ultime méthode de prévention de toutes les maladies.

Ce modèle a du sens pour répondre à la question que peut poser le patient atteint d’un cancer : « docteur, est-ce que vous croyez que j’ai des chances de voir mes petits enfants ? ». En effet, même si le décès provoqué par le cancer, ne va pas empêcher les petits enfants de naître, il va empêcher le patient de voir ses petits enfants…

Quelle approche utiliser dans la pratique ?

Avec la pemphigoïde bulleuse, il est évident que le modèle de Fine & Gray est très trompeur. Il donne l’illusion d’un effet protecteur majeur du cancer (Hazard Ratio = 0.47) sur la pemphigoïde bulleuse (10.1111/bjd.17197) parce que celui-ci tue les patients avant qu’ils aient le temps de faire une pemphigoïde bulleuse. Le modèle de Kalbfleisch & Prentice est beaucoup plus pertinent, même s’il va être soumis à un léger biais du survivant. Si le cancer tue de manière indistincte les sujets à faible et à fort risque de pemphigoïde bulleuse et ne provoque ni ne protège de la pemphigoïde bulleuse, alors, le hazard ratio de Kalbfleisch & Prentice sera égal à 1, alors que le modèle de Fine & Gray aura un Hazard Ratio égal à 0,50 si le cancer tue un patient sur deux rapidement, avant qu’il ait le temps de développer une pemphigoïde bulleuse.

Néanmoins, il existe des situations ou le modèle de Fine & Gray est bien préférable ! Lorsque les deux événements sont de nature complètement opposée. Par exemple, on peut souhaiter analyser le délai avant guérison d’une maladie. Que faire des patients décédés ? Le modèle de Fine & Gray va considérer que les sujets décédés ne vont jamais guérir. C’est certainement une hypothèse plus raisonnable que le Kalbfleisch & Prentice, qui, selon le point de vue, va considérer que les chances de guérison après décès sont les mêmes que chez les survivants, ou s’intéresser seulement au risque de guérison chez les survivants.

Voilà donc des étapes simple pour choisir le modèle.

Catégoriser les événements en bénfiques (p.e. guérison, sortie d’hospitalisation, amélioration d’un état clinique) et nocifs (p.e. apparition ou aggravation d’une maladie, décès)
Si les deux événements analysés sont tous deux nocifs, alors utiliser l’approche de Kalbfleisch & Prentice
Si l’un des événements est bénéfique (p.e. guérison) alors que l’autre est nocif (p.e. décès), utiliser l’approche de Fine & Gray, dans laquelle on considèrera que le sujet ayant eu l’effet nocif n’aura jamais l’effet bénéfique et le sujet ayant eu l’effet bénéfique n’aura pas l’effet nocif.

Personnellement, je n’ai jamais rencontré de situation où les deux événements étaient bénéfiques, c’est pourquoi je n’ai pas listé cette possibilité dans le choix. Le risque compétitif est habituellement le décès.

Par ailleurs, même si on utilise un modèle à risques compétitifs, il faut seulement l’utiliser pour l’événement qui est caché par l’autre. La pemphigoïde bulleuse, par exemple, est cachée par le décès, mais dans l’autre sens, la pemphigoïde bulleuse ne cachera pas un décès qui peut toujours être observé ultérieurement (cf section « faux problème : analyse de la survie »).

Quelques exemples d’événements opposés

Comme précédemment décrit, le Fine & Gray est adapté aux événements opposés. Le premier cas, c’est l’analyse du délai avant guérison d’une maladie dans laquelle on peut considérer que les sujets décédés ne guériront jamais. Dans l’analyse de la survie lors d’une hospitalisation, sur une cohorte de patients pour lesquels il n’existe aucun suivi après la sortie d’hospitalisation, comme on peut parfois rencontrer dans des études rétrospectives sur données hospitalières, on peut considérer que les sujets qui sortent vivants de l’hôpital ne décèderont jamais (Fine & Gray)… Évidemment, certains décèderont, mais si on fixe un horizon temporel relativement limité (p.e. 30 à 90 jours), c’est une bonne approximation ; certainement bien meilleure que de considérer que les sujets qui sortent d’hôpital ont le même risque de décéder à court terme que les sujets encore hospitalisés au même moment (Kalbfleisch & Prentice). C’est dans ce cas de figure qu’un article du BMJ (doi : 10.1136/bmj.m1966) a utilisé à juste titre le modèle de Fine & Gray. Personnellement, j’aurais fait un peu différemment ; plutôt que de calculer des hazard ratio de décès intra-hospitaliers avec sortie comme risque compétitif, j’aurais calculé des risques relatifs ou différences absolues de risque de décès à J90, comptabilisant les décès intra-hospitaliers, mais aussi les décès durant de possibles réhospitalisations. Cependant, leur méthode n’est pas incorrecte.

Situation avec trois événements ou plus

Comment peut-on analyser trois risques à la fois, comme le décès, le risque d’accident vasculaire cérébral (AVC) et le risque d’infarctus du myocarde (IDM) ?

La théorie des risques compétitifs selon laquelle l’observation d’un événement empêche l’observation des autres est fausse dans ce cas là. On peut tout à fait observer un AVC après un IDM ou vice-versa. Il n’est alors pas nécessaire de modéliser les trois événements (AVC, IDM et décès) dans un seul modèle. Je conseillerai d’analyser le risque d’AVC avec le décès comme risque compétitif avec l’approche de Kalbfleisch & Prentice, c’est-à-dire, en censurant sur le décès. Un deuxième modèle servirait à analyser le risque d’IDM avec le décès comme risque compétitif selon Kalbfleisch & Prentice.

D’un point de vue théorique, Kalbfleisch & Prentice et Fine & Gray peuvent tout deux supporter les situations où il existe au moins trois risques vraiment compétitifs. Avec Kalbfleisch & Prentice, pour analyser un événement, on censure sur tous les autres événements compétitifs dans un modèle classique (Kaplan-Meier, Cox). Avec Fine & Gray, on modèlise tous les risques simultanément. Cela peut arriver notamment lorsque les différents événements compétitifs sont des décès cause-spécifiques : décès pour accident hémorragique, décès pour accident thromobotique, décès pour cancer, etc. Dans ce cas, les événements allant tous dans le même sens (nocifs), l’approche de Kalbfleisch & Prentice est préférable alors qu’avec Fine & Gray, toute exposition qui augmente le risque de décéder d’une cause particulière aurait tendance à donner l’impression qu’il réduit le risque de décès des autres causes.

Synthèse

Quand les événements sont opposés, c’est-à-dire qu’un événement est bénéfique, comme la guérison, alors que l’autre est nocif, comme le décès, alors utilisez l’approche de Fine & Gray pour l’analyse de l’événement bénéfique (guérison). Ce modèle considèrera que les sujets décédés ne guériront jamais. Pour l’analyse du décès, ignorez complètement la guérison, car ce n’est pas un risque compétitif, puisqu’il reste possible d’observer un décès après guérison.

Quand les événements sont tous deux nocifs (p.e. pemphigoïde bulleuse et décès), alors utilisez l’approche de Kalbfleisch & Prentice, c’est-à-dire, analysez le risque de développer une pemphigoïde bulleuse chez les sujets survivants, en censurant sur le décès. Pour cela, vous pouvez utiliser les procédures habituelles des logiciels statistiques (Cox, Kaplan-Meier), en recodant seulement les décès comme des censures de la pemphigoïde bulleuse. Pour l’analyse du décès, ignorez complètement la pemphigoïde bulleuse, car ce n’est pas un risque compétitif, puisqu’il reste possible d’observer un décès après une pemphigoïde bulleuse.